Cibler la voie Wnt et les cellules souches cancéreuses avec des anticorps humanisés anti-progastrine en tant que traitement potentiel du cancer colorectal K-RAS-Mutated.
Les patients atteints de cancer colorectal métastatique souffrent de rechute de la maladie, principalement en raison de cellules souches cancéreuses (CSC). Fait intéressant, ils ont un niveau accru de progastrine sanguine, un peptide favorisant la tumeur, essentiel pour l’auto-renouvellement des CSC du côlon, qui est également un gène cible de β-caténine / TCF4 direct. Dans cette étude, nous avons cherché à développer une nouvelle thérapie ciblée pour neutraliser la progastrine sécrétée pour inhiber la signalisation Wnt, les CSC et réduire les rechutes. Conception expérimentale: Des anticorps monoclonaux et humanisés dirigés contre la progastrine ont été produits et sélectionnés pour leur spécificité et leur affinité. Après validation de leur efficacité sur la survie des lignées cellulaires de cancer colorectal hébergeant des mutations B-RAF ou K-RAS, leur efficacité a été évaluée in vitro et in vivo, seule ou en association avec la chimiothérapie, sur la capacité d’auto-renouvellement du SCC, la récurrence tumorale et signalisation.Résultats: Nous montrons que les anticorps anti-progastrine diminuent l’auto-renouvellement des CSC à la fois in vitro et in vivo, seul ou en combinaison avec une chimiothérapie. En outre, la migration et l’invasion des cellules cancéreuses colorectales sont diminuées; la chimiosensibilité est prolongée dans les cellules SW620 et HT29 et la rechute post-traitement est significativement retardée dans les cellules T84, les souris nues xénogreffées. Enfin, nous montrons que l’activité de signalisation Wnt in vitro est diminuée et, chez les souris transgéniques développant une néoplasie intestinale entraînée par Wnt, la charge tumorale est allégée, avec une amplification de la différenciation cellulaire dans les tumeurs restantes. Conclusions: ensemble, ces données montrent que les anticorps anti-progastrine humanisés pourraient représenter un nouveau traitement potentiel pour les patients colorectaux ayant subi une mutation de K-RAS, pour lesquels il existe un besoin médical non satisfait crucial.