Auteurs :
Benoit You, Frédéric Mercier, Eric Assenat, Carole Langlois-Jacques, Olivier Glehen, Julien Soulé, Léa Payen, Vahan Kepenekian, Marie Dupuy, Fanny Beloin, Eric Morency, Véronique Saywell, Maud Flacelière, Philippe Elies, Pierre Liaud, Thibault Mazard, Delphine Maucort-Boulch, Winston Tan, Bérengère Vire, Laurent Villeneuve, Marc Ychou, Manish Kohli, Dominique Joubert, Alexandre Prieur
Abstract :
Contexte
Dans le cancer colorectal, la protéine hPG80 (progastrine) est libérée par les cellules tumorales, favorise l'auto-renouvellement des cellules souches cancéreuses (CSCs) et, est détectée dans le sang des patients. Sachant que le gène GAST, qui code hPG80, est un gène cible de plusieurs voies oncogéniques qui sont activées dans de nombreux types de tumeurs, nous avons émis l'hypothèse que la hPG80 pourrait être exprimée par des tumeurs d'origines diverses, autres que les cancers colorectaux, constituer une cible thérapeutique et être détectable dans le sang de ces patients.
Méthodes
L'expression de hPG80 a été suivie par immunohistochimie fluorescente et par mesure de la quantité d'ARNm dans des tumeurs d'origines diverses. Afin d’évaluer la capacité d’auto-renouvellement des CSCs, des tests de formation de sphères ont été réalisés à partir de différentes lignées cancéreuses. Des échantillons de sang de 1546 patients de 11 origines différentes ont été prélevés et deux études rétrospectives ont été réalisées chez des patients atteints de carcinose péritonéale ou de carcinomes hépatocellulaires. Le sang de ces patients a été régulièrement prélevé pendant les traitements et testés pour hPG80.
Résultats
Nous avons montré que hPG80 était présente dans les 11 types de tumeurs testés. Dans les lignées cellulaires dérivées de ces types de tumeurs, la neutralisation de hPG80 a réduit de manière significative l'auto-renouvellement des CSCs de 28 à 54 %. hPG80 a été détectée dans le sang des patients à une concentration significativement plus élevée que chez des donneurs de sang sains (médiane hPG80 : 4,88 pM versus 1,05 pM ; p<0.0001). Par ailleurs, les concentrations plasmatiques de hPG80 sont corrélées aux niveaux de l’ARNm GASTdans la tumeur correspondante (par exemple, dans le cancer du poumon, Spearman r=0,8 ; p= 0,0023). De plus, nous avons montré une forte association entre les variations de concentration de hPG80 dans le temps et l'efficacité des traitements anticancéreux dans deux études rétrospectives indépendantes. Dans la cohorte de patients atteints de carcinose péritonéale, la médiane des taux de hPG80 entre l'inclusion et la période postopératoire a diminué de 5,36 à 3,00 pM (p<0,0001, n=62). Dans la cohorte de patients atteints de carcinome hépatocellulaire, la médiane des taux de hPG80 entre l'inclusion et la rémission a diminué de 11,54 pM à 1,99 pM (p<0,0001, n=63).
Interprétations
Sachant que hPG80 est exprimée dans des cellules tumorales de différentes origines et que les concentrations plasmatiques de hPG80 circulant dans le sang sont liées à la masse/activité de la tumeur, hPG80 constitue une cible prometteuse pour le traitement et la surveillance du cancer.
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