Dominique Joubert Floch

Chercheur
Oncologie Moléculaire
Oncologie Cellulaire
Photographe

Quelques mots :

Un père libanais et une mère bretonne, ce sont mes parents. Une fraterie de 6 enfants. Une jeunesse passée à déménager d’une ville à l’autre, de la France au Brésil, du Brésil à la France, puis une vie d’adulte passée aussi dans le voyage, Paris, Stockholm, Paris, San Franscisco, Paris, Montpellier et aujourd’hui une résidence en Bretagne mais une activité internationale qui me mène de Dubaï à Tokyo en passant par Singapour. J’aime le voyage, heureusement, j’aime rencontrer l’humain dans ses environnements si variés.

Petit à petit, dans ce site web, je raconterai cette aventure extraordinaire, en la parsemant de mes passions que sont la photographie, le jardinage, la cuisine, la peinture, les céramiques, l’écriture. De quoi réaliser un beau partage, qui vient d’ailleurs de prendre forme.

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Puis j'ai rencontré mon mari Jean François Floch...

Puis j’ai rencontré mon mari, Jean-François Floch, en Afrique. Grâce à lui, j’ai voyagé en Afrique, le Sénégal où il est né, l’archipel des Bijagos où il a recherché une loutre géante, la Sierra Leone pour le tourisme, Zanzibar, la Zambie et la Tanzanie pour la rencontre des animaux.

Il faudra quelques pages pour raconter cette vie faite de tous ces voyages. Elle sera racontée peu à peu, au grè des nuages qui voyagent dans le ciel devant les fenêtres de ma maison.

Nos enfants ont pris ce virus, heureusement. Japon, Chine, Inde, ils sont partis loin, sûrement pour découvrir de quoi ce monde peut être fait.

Du coup, ils nous ont fait rencontrer, un peu, les chinois, les japonais, les indiens. Et leurs enfants ont grandi dans ces environnements culturels riches.
Charge à nous, grand-parents, de leur faire repousser encore un peu plus les limites de la sécurité : pas de vie sans risques, pas de vie sans aventures. Un héritage qui en vaut bien d’autres.

Est-ce à dire qu’il était « naturel » que je m’oriente vers ce  métier de chercheur ? Je pense qu’il y a un lien. Ce métier m’a permis de rencontrer, de découvrir, de déchiffrer et finalement de mettre au service des patients un tout petit quelque chose que j’ai entrevu un jour de 2003 et qui m’a d’entrée de jeu fait comprendre que j’étais sur des rails, sur une trajectoire et qu’il me fallait aller jusqu’au bout.

Je n’y suis pas allée toute seule, jusqu’au bout. Mon mari Jean-François Floch m’accompagne sur ce chemin depuis 2006, et bien d’autres personnes ont été présentes, plus ou moins, mais toujours avec le sentiment que la vie allait prendre un sens plus profond car il s’agissait de poser tous nos efforts vers un but : apporter une nouvelle thérapie contre le cancer et apporter un test de dépistage du cancer à des stades précoces.

 

Petit à petit, dans ce site web, je raconterai cette aventure extraordinaire, en la parsemant de mes passions que sont la photographie, le jardinage, la cuisine, la peinture, les céramiques, l’écriture. De quoi réaliser un beau partage, qui vient d’ailleurs de prendre forme.

Mes parcours photos...

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Aperçu de mes publications :

Cibler les cellules cancéreuses par des anti-progastrine

Cibler la voie Wnt et les cellules souches cancéreuses avec des anticorps humanisés anti-progastrine en tant que traitement potentiel du cancer colorectal K-RAS-Mutated.

Les patients atteints de cancer colorectal métastatique souffrent de rechute de la maladie, principalement en raison de cellules souches cancéreuses (CSC). Fait intéressant, ils ont un niveau accru de progastrine sanguine, un peptide favorisant la tumeur, essentiel pour l’auto-renouvellement des CSC du côlon, qui est également un gène cible de β-caténine / TCF4 direct. Dans cette étude, nous avons cherché à développer une nouvelle thérapie ciblée pour neutraliser la progastrine sécrétée pour inhiber la signalisation Wnt, les CSC et réduire les rechutes. Conception expérimentale: Des anticorps monoclonaux et humanisés dirigés contre la progastrine ont été produits et sélectionnés pour leur spécificité et leur affinité. Après validation de leur efficacité sur la survie des lignées cellulaires de cancer colorectal hébergeant des mutations B-RAF ou K-RAS, leur efficacité a été évaluée in vitro et in vivo, seule ou en association avec la chimiothérapie, sur la capacité d’auto-renouvellement du SCC, la récurrence tumorale et signalisation.Résultats: Nous montrons que les anticorps anti-progastrine diminuent l’auto-renouvellement des CSC à la fois in vitro et in vivo, seul ou en combinaison avec une chimiothérapie. En outre, la migration et l’invasion des cellules cancéreuses colorectales sont diminuées; la chimiosensibilité est prolongée dans les cellules SW620 et HT29 et la rechute post-traitement est significativement retardée dans les cellules T84, les souris nues xénogreffées. Enfin, nous montrons que l’activité de signalisation Wnt in vitro est diminuée et, chez les souris transgéniques développant une néoplasie intestinale entraînée par Wnt, la charge tumorale est allégée, avec une amplification de la différenciation cellulaire dans les tumeurs restantes. Conclusions: ensemble, ces données montrent que les anticorps anti-progastrine humanisés pourraient représenter un nouveau traitement potentiel pour les patients colorectaux ayant subi une mutation de K-RAS, pour lesquels il existe un besoin médical non satisfait crucial.

TRM6 / 61 relie PKCα grâce à la stabilisation de l’ARNt (Met)

TRM6 / 61 relie PKCα avec le contrôle de la traduction grâce à la stabilisation de l’ARNt (Met): impact sur la tumorigenèse.

L’accumulation de preuves suggère que les changements de la machinerie de synthèse des protéines altèrent la traduction des ARNm spécifiques et participent à la transformation maligne. Ici, nous montrons que la protéine kinase C α (PKCα) interagit avec TRM61, la sous-unité catalytique de la TRM6 / 61 ARNt méthyltransférase. Le complexe TRM6 / 61 est connu pour méthyler l’adénosine 58 de l’ARNt de méthionine initiateur (ARNt (Met)), une modification nucléaire post-transcriptionnelle associée à la stabilisation de ce composant crucial du processus d’initiation de la traduction. L’épuisement de TRM6 / 61 a réduit la prolifération et augmenté la mort des cellules de gliome C6, effets qui peuvent être partiellement sauvés par la surexpression de l’ARNt (Met). Au contraire, l’expression élevée de TRM6 / 61 régulait la traduction d’un sous-ensemble d’ARNm codant pour des protéines impliquées dans le processus tumorigène et augmentait la capacité des cellules C6 à former des colonies dans l’agar mou ou les sphères lorsqu’elles étaient en suspension. Dans les cellules exprimant TRM6 / 61 / tRNAi (Met), la surexpression de la PKCα a diminué l’expression de l’ARNtn (Met) et les potentiels de formation de colonies et de sphères. Une augmentation concomitante de l’expression de l’ARNm TRM6 / TRM61 et de l’ARNtm (Met) avec diminution de l’expression de l’ARNm PKCα a été détectée dans le glioblastome multiforme hautement agressif par rapport aux glioblastomes de grade II / III, soulignant la pertinence clinique de nos résultats. Dans l’ensemble, nous suggérons que la PKCα contrôle étroitement l’activité de TRM6 / 61 pour empêcher la dérégulation de la traduction qui favoriserait le développement néoplasique.
Macari F, El-Houfi Y, Boldina G, Xu H, Khoury-Hanna S, Ollier J, Yazdani L, Zheng G, Bièche I, Legrand N, Paulet D, Durrieu S, Byström A, Delbecq S, Lapeyre B, Bauchet L, Pannequin J, Hollande F, Pan T, Teichmann M, Vagner S, David A, Choquet A, Joubert D.

Régulation de la transcription de l’ARN polymérase III

Régulation de la transcription de l’ARN polymérase III au cours de la transformation de fibroblastes IMR90 humains avec des éléments génétiques définis.

L’ARN polymérase (Pol) III transcrit de petits ARN non traduits qui sont essentiels pour l’homéostasie cellulaire et la croissance. Son activité est régulée par l’inactivation des protéines suppresseurs de tumeurs et la surexpression de l’oncogène c-MYC, mais l’action concertée de ces facteurs promoteurs de tumeurs sur la transcription de Pol III n’a pas encore été évaluée. Afin d’analyser de manière exhaustive la régulation de la transcription de Pol III au cours de la tumorigenèse, nous utilisons un système modèle qui repose sur l’expression de cinq éléments génétiques pour réaliser la transformation cellulaire. L’expression de ces éléments dans six lignées cellulaires intermédiaires de transformation distinctes entraîne l’inactivation de TP53, RB1 et de la protéine phosphatase 2A, ainsi que l’activation de RAS et la protection des télomères par TERT, conduisant ainsi à une transformation tumorale complète des fibroblastes IMR90. La transformation est accompagnée de niveaux modérément augmentés d’un sous-ensemble d’ARN transcrits par Pol III (7SK, MRP, H1). De plus, les niveaux d’ARNm et / ou de protéines de plusieurs sous-unités de Pol III et de facteurs de transcription sont régulés positivement, y compris les niveaux protéiques augmentés des sous-unités TFIIIB et TFIIIC, des sous-unités SNAPC1 et Pol III. Il est frappant de constater que l’expression de POLR3G et de SNAPC1 est fortement améliorée lors de la transformation dans ce modèle de transformation cellulaire. Collectivement, nos données indiquent que l’augmentation de l’expression de plusieurs composants du système de transcription Pol III accompagnée d’une augmentation de 2 fois des niveaux d’équilibre d’un sous-ensemble de Pol III ARN est suffisante pour soutenir la formation de tumeurs.
Durrieu-Gaillard S, Dumay-Odelot H, Boldina G, Tourasse NJ, Allard D, André F, Macari F, Choquet A, Lagarde P, Drutel G, Leste-Lasserre T, Petitet M, Lesluyes T, Lartigue-Faustin L, Dupuy JW, Chibon F, Roeder RG, Joubert D, Vagner S, Teichmann M.

La sécrétion autocrine de la progastrine

La sécrétion autocrine de la progastrine favorise la survie et l’auto-renouvellement des cellules souches du cancer du côlon.

On pense que des sous-populations de cellules souches cancéreuses (CSC) sont responsables de la progression tumorale et de la récidive post-traitement dans de multiples tumeurs solides. Cependant, les mécanismes qui maintiennent des proportions stables de CSC auto-renouvelable dans des tumeurs hétérogènes dans des conditions homéostatiques restent mal compris. La progastrine est un peptide sécrété qui présente un potentiel de formation de tumeurs dans le cancer colorectal, où il régule les voies connues pour moduler les comportements CSC du côlon. Dans cette étude, nous avons étudié le rôle de la progastrine dans la régulation du phénotype CSC dans le cancer colorectal avancé. L’expression et la sécrétion de la progastrine étaient hautement enrichies dans le côlon CSC isolé à partir de lignées cellulaires de cancer colorectal humain et de biopsies tumorales du côlon. L’expression de la progastrine favorisait l’auto-renouvellement et la survie du SCC, tandis que sa déplétion par des stratégies médiées par l’interférence ou médiée par l’ARN modifiait les proportions homéostatiques des cellules CSC dans les tumeurs hétérogènes du cancer colorectal. La régulation négative de la progastrine a également diminué la fréquence des cellules ALDH (hautes), altérant leur potentiel d’initiation de la tumeur, et inhibé l’activité glycolytique élevée de l’ALDH (haute) CSC pour limiter leur capacité d’auto-renouvellement. Pris ensemble, nos résultats montrent comment les CSC colorectaux conservent leurs capacités de déclenchement et d’auto-renouvellement des tumeurs en sécrétant de la progastrine, contribuant ainsi au microenvironnement tumoral pour soutenir la malignité..
Giraud J, Failla LM, Pascussi JM, Lagerqvist EL, Ollier J, Finetti P, Bertucci F, Ya C, Gasmi I, Bourgaux JF, Prudhomme M, Mazard T, Ait-Arsa I, Houhou L, Birnbaum D, Pélegrin A, Vincent C, Ryall JG, Joubert D, Pannequin J, Hollande F.